La historia del juego transcurre 5 años después de los eventos de Modern Warfare, es decir, en el año 2016. Imran Zakhaev, el antagonista de la primera parte de la trilogía de Modern Warfare, fue declarado héroe de la nueva Rusia y se lo homenajeó con un monumento y poniéndole su nombre al Aeropuerto Internacional de Moscú-Sheremétievo. En esta entrega el jugador asume los roles de los personajes Joseph Allen, un soldado de los Rangers en las primeras misiones, para luego dar lugar al soldado James Ramírez por el bando estadounidense; y el sargento Gary Roach Sanderson de la Task Force 141 por el bando británico (aunque en esta fuerza de tareas especiales hay miembros de otros países también, como Australia y Canadá).